菜花的营养价值 大头菜的营养价值及功效与作用

针对克罗恩病(CD)的发病机制、病理生理及病理变化进行多环节、多靶点的中西医结合治疗是作者的治疗策略。

针对克罗恩病(CD)的发病机制、病理生理及病理变化进行多环节、多靶点的中西医结合治疗是作者的治疗策略。

专家论坛：克罗恩病的治疗策略和机制

【摘要】针对克罗恩病(CD)的发病机制、病理生理及病理变化进行多环节、多靶点的中西医结合治疗是作者的治疗策略。联用泼尼松、硫唑嘌呤与中药CD方能起到相辅相成的协同作用，有关三联疗法中各种药物的作用和作用机制在此文中有详述，主要是：(1)抑制自身免疫，纠正Th17／Treg和Thl／Treg的失衡；(2)饮食调整。还有些其他问题的简短讨论。

【关键词】克罗恩病；治疗策略；三联疗法；作用与作用机制

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2017.05.011

克罗恩病(CD)是一种复杂性疾病，针对其发病机制、病理生理及其病理变化进行多环节、多靶点的中西医结合治疗是作者历来的治疗策略，联用糖皮质激素和硫唑嘌呤始自1975年迄今已40余年，加入中药CD方作系统随访观察起始于2000年，包括小剂量泼尼松长服的三联疗法也已17年。泼尼松的起始用量为30mg/d，硫唑嘌呤为50mg/d，偶尔增加至75mg/d，老年患者应用20mg/d也同样有效。三药合用有协同作用能起到相辅相成的功效，远较只采用单药为优。有关三联疗法的使用方法可参见文献，各药的作用与作用机制可见表1，中药CD方的药味和作用见表2。

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01

三联疗法的作用与作用机制

１.１抑制自身免疫，纠正Th17/Treg和Th1/Treg失衡

CD是一种自身免疫性疾病，是由Th1与Th17细胞共同启动，而Th17/Treg和Th1/Treg免疫反应失衡是CD发病机制中的核心环节，其中Th17细胞主要参与自身免疫的发生与发展，同时也分泌很多促炎细胞因子如IL17A、IL17F、TNFα、IFNγ、IL1β、IL6、IL8、GMCSF、IL10和趋化因子CCL30，黏附分子ICAM1、VCAM1诱导和放大炎性反应；Th1细胞分泌IFNγ、TNFα及IL2产生炎症与肠黏膜损伤。肠黏膜免疫系统原本对肠腔内的食物抗原和细菌抗原处于耐受状态，在炎症导致肠黏膜稳态发生崩解时可以激活免疫活性和免疫反应。Th17细胞也分泌抗炎细胞因子IL10，但其作用被诸多促炎细胞因子的作用淹没。Treg细胞为调节性Ｔ细胞，具有Foxp3＋转录因子的Treg细胞有抑制Th17和Th1细胞的功能，能防止自身免疫维持自身耐受，它同时也分泌IL10制约Th17细胞发生。Treg细胞维持肠道免疫耐受和纠正Th17/Treg失衡是CD核心环节中的核心因素。在活动期CD，Th17和Th1细胞比例有显著升高，Treg细胞减低，泼尼松与硫唑嘌呤可增加Treg细胞使Treg/Th17和Treg/Th1比例增高，疾病由此趋向于稳定甚至于缓解，肠黏膜多发性溃疡首先消失或形成疤痕，小剂量泼尼松与硫唑嘌呤加中药CD方长期服用能维持对Th17及Th1免疫反应的抑制，阻断自身免疫，减轻肠黏膜炎性反应。素食能通过短链脂肪酸(SCFAs)及其产生的丁酸、乙酸、丙酸可增加Treg数量与功能。一些肠道有益共栖菌如梭菌Ⅳ及ⅩⅣ菌群能诱导肠上皮细胞产生TGFβ有促进Foxp3＋Treg细胞作用，脆弱类杆菌也能诱导产生IL10的Treg细胞。鉴于Th17、Th1和Treg免疫反应贯穿了CD的全过程，三联治疗的各组分的互补作用可使Th1转向Treg反应占优势及Th17转向Treg反应占优势，长期Treg反应占优势可能是保持长期缓解的原因。本组2001年至2014年70例绝大多数为外院5氨基水杨酸(5ASA)及其他治疗无效的复治患者，其中9例达到完全缓解，61例长期临床缓解伴黏膜愈合均可能基因于此。

１.２抑制肠管炎症、血管新生和肠壁纤维化

现知新生血管所致的微血管增殖变化是肠管慢性炎症和组织损伤的原因，血管生长因子VEGF和血管生成素是参与病理性血管生成的关键因子，在CD高度活动期可见肠系膜血管扩张、扭曲、小血管增多，彩超、CT、MRI增强可显示木梳征，泼尼松和中药CD方中的姜黄有效成分姜黄素也有抑制VEGF及血管新生的作用，能下调NFκB信号通路减轻炎症，治疗较长时期可见这些小血管缓慢地隐退以至于不能见到。炎症也是肠壁纤维化产生狭窄的主要原因，其中TGFβ1及IGF1两种生长因子刺激成纤维细胞转化为肌成纤维细胞分泌大量胶原，促使细胞外基质(ECM)与细胞黏附，抑制ECM降解酶的MMPss增加TIMP1从而增加胶原量，泼尼松阻断IGF1合成减轻纤维化。CD特征性的V型胶原为平滑肌细胞所产生，平滑肌炎症与黏膜肌层融合成块形成狭窄，泼尼松和硫唑嘌呤合用能减轻狭窄，中药CD方中的姜黄素能抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原和纤维结合蛋白(FN)并减少平滑肌细胞沉积，也能抑制TGFβ1从而减轻狭窄。近年来还加用复方鳖甲软肝片抗纤维化使原先肠镜不能通过的可以通过。

1.3硫唑嘌呤与泼尼松还能抑制T、B淋巴细胞，抑制抗体产生

以上两种药物能抑制T细胞活化，减低外围血内的T、B细胞数量并明显抑制抗体水平，硫唑嘌呤与英夫利昔(类克)合用可减低类克自身抗体的产生与水平，其效用优于单用类克。作者70例CD大多为回肠—结肠广泛性病变，也有少数为空回肠病变，三联疗法过程未见发生腹腔内脓肿、肠穿孔、瘘管渗液减少以至于闭塞，狭窄未见加重相反地还有减轻，铺路石样黏膜减轻或消失，但对于以上一些并发症的避免与改善与中药CD方作用有关。假性息肉已有上皮化者无法消除，已有肠管结构、构形改变如僵直、僵硬者也不能改变，少数患者假息肉有减少、减小。中药CD方还有一优点，它具有泼尼松与硫唑嘌呤的部分作用而没有这两种西药的不良反应，同时还具有这两种西药没有的作用。本组患者绝大多数边工作边治疗，青年男女边求学边治疗，有信心无忧郁，尽管这一治疗还未达到令人很满意的效果，但这还是当前疗效最好的治疗方案，远胜于欧美的。实践—认识，再实践—再认识，升华为理论再指导实践，三联疗法经历了这一过程，因此可向同道们推荐。

1.4硫唑嘌呤和泼尼松的不良反应和补救

泼尼松较重的不良反应为股骨头坏死，步行时1侧髋关节痛时应警惕早期股骨头坏死，即时作MRI，一旦确诊应永久停用激素，有报道中药骨蚀灵能调节股骨头局部血循环，抑制骨细胞凋亡促进骨组织修复，它还能抑制骨组织的Bc12Mrna表达，抑制骨细胞凋亡。CD本身有TNFα所致尿钙流失，激素又增加尿钙排出导致骨量减少，须补充钙片600mg/d，骨质疏松需1200mg/d，晚近进口组装的钙尔奇片已含有维生素D3，严重骨质疏松可加服阿仑膦酸钠每周一次70mg(商品名福善美，其中加维生素D3的为福善加)，硫唑嘌呤50mg/d偶也见白细胞减少，低至30×109须停药，加利可君口服，而后也可合服一时期，在这一剂量治疗下未见发生骨髓抑制，而10０mg/d可引起血清胆红素轻度增高或谷丙转氨酶增高，和白细胞减少及骨髓抑制，使维持缓解唯一有效的硫唑嘌呤不能再用，这是令人十分惋惜的事，因此作者不赞同使用100ml/d。青蒿的有效成分青蒿素(Astemisinin)实验研究有抑制Th1及Th17反应介导的促炎细胞因子和抑制NFκB信号通路降低结肠炎的作用，其衍生物青蒿琥酯(Artesunate)具有较强的自身免疫抑制作用，有治疗CD的潜能。青蒿临床上常被用于治疗免疫病的红斑狼疮，各种高热包括肿瘤性高热、夏季功能性低热、疟疾等。青蒿水溶性和生物利用度均较低，12g剂量无不良反应，可配合徐长卿、金雀根治疗。

02

饮食调整

作者在2009年CD诊治过程中发现高能营养与青年患者发病相关，嗣后发现肉食过多和素食者的粪便有不同的气味，与富含大肠杆菌或厌氧菌的粪水气味相似，现知肉食产生肠杆菌及类杆菌而素食者这两种细菌少，说明其肠菌种类与数量有差异。在2011年作者发表了CD发病因素及其在疾病防治中的重要性一文提出营养、热量超常是ＣＤ的一个重要启动因素。这一报道早于欧美，后者在2012年至2015年有多篇报道提出饮食可影响肠道菌群和免疫、西方饮食及生活方式与炎症性肠病有关的论点。

类似西方饮食的“三高一少”常是CD的诱发病因，在国内多以高动物蛋白、高脂肪、高甜品饮料为主，西方CD人群则为高脂肪、红肉、高糖饮料。过量高蛋白提供大量食物抗原，不同食物又导致不同的细菌与细菌抗原，这些抗原与肠道免疫系统起相互反应。肠道稳态是由Treg细胞与一些肠道共栖菌维持的，高脂食中黄油、牛乳、鸡蛋含饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、Ω6脂肪酸作用于免疫细胞，增加炎性细胞；加工食品盐分浓度高可上调IL17A、IL17F、TNFα、IL2及趋化因子，增加Th1及Th17细胞影响肠道免疫与炎症。高胆固醇产物氧固醇和胆汁酸激活一些有保护性能的LXR、FXR及PPARγ，这些核受体抑制Th1及Th17细胞分化，增加Treg细胞分化来维持肠道免疫耐受。高摄入红肉通过发酵、消化、代谢会产生一些有潜在毒性的产物包括活性氧，使有保护性能的黏液层变薄从而损伤肠上皮层。蔬菜水果有抗炎作用能维持肠上皮完整和肠道稳态。果糖麦芽糖发酵后产生SCFAs这一重要物质，SCFAs有维持肠上皮完整及肠道稳态，抑制NFκB信号通路及炎性细胞因子、趋化因子和增加肠道Treg细胞的作用，所含丁酸能诱导产生Treg细胞维持对肠道菌群的耐受。

饮食可影响肠道菌群的组分，肉食增加有害的类杆菌与肠杆菌包括黏附、侵袭、毒力强的大肠杆菌，素食加土豆、香蕉、面包可增加原本在回肠CD减少有抗炎作用的FecalibacteriaPrausnztzzZ菌以及其他肠道有益共栖菌如Prevoletta、Clostridia、Bacteroidesfrag'ilis和双歧杆菌。饮食可影响免疫，维生素A可转变为视黄醇能诱导Treg细胞。维生素Ｄ能抑制Th1细胞降低Th17细胞活性而增加Th2细胞活性，并通过Foxp3增加Treg细胞数量，减低Th17细胞与驱动Th1反应的IL12、IL6，还减低Ｂ细胞和分泌抗体的浆细胞，抑制自身免疫和炎症。与SCFAs结合的G蛋白偶联受体(GPR)感知器有调节Treg细胞数量的作用，其中GPR43与GPR109A与肠道稳态有关。还有一种芳香烃受体AhR是某些食物的重要受体能调节多种调控免疫与炎症的基因，增加IL22，能塑造肠道菌群的组分，其活化能影响Treg细胞分化，其缺乏可增加肠杆菌感染的易感性。来自花椰菜、甘蓝、卷心菜的AhR配体可激活AhR。色氨酸存在于多种蔬菜、鱼、蛋，也有抗炎作用可转变为AhR的激动剂，能抑制Ｔ细胞反应促进Treg细胞及免疫耐受。　　肠道菌群也可影响免疫，在Th17细胞分化中有作用，能调节Th17/Treg平衡影响自身免疫干扰耐受。脆弱类杆菌能诱导产生IL10的Treg细胞，梭菌Ⅳ及ⅩⅣ菌群能促使Foxp3＋Treg细胞分化。IL17E可抑制IL23过表达而限制Th17细胞数量的扩大。

综上所述，CD患者治疗过程中宜增加蔬菜水果，适量的鱼、鸡与瘦猪肉，荤素搭配限制脂食及甜品饮料，禁忌三高一少，禁烟和酒。最近有2例一年内获得完全缓解就是依赖三联治疗和坚持饮食调整，获得完全缓解时间短于前述的9例，这充分说明饮食控制在CD治疗中的重要性。

总之，有关CD的发病机制及其示意图图解是作者整合其6个组分形成的一个概念，三联疗法结合饮食调整是作者针对其病因发病机制、病理生理及其病理变化的治疗措施整合成为有效的治疗方案，这些都是理论和概念上的创新，是基于习近平主席对知识分子要勇于创新，敢于担当的期望，同时与樊代明院士倡导整合医学的涵义相符合。正是由于多数欧美学者对这些观点和理念缺乏认识，迄今仍未见类似于本作者二文内容的论述。

03

其他治疗

３．１缺铁性贫血　　原因可以是：(１)含铁食物摄入少；(２)肠道炎性反应及炎细胞因子限制了空肠对铁的吸收和转运产生铁吸收障碍；(３)慢性肠道失血少见。口服铁剂效果差，宜静脉补右旋糖酐铁或蔗糖铁，血红蛋白４周内会升高，英夫利昔能改善铁剂治疗后铁的利用。

３．２肠道蛋白质漏失　　曾见２例治疗很棘手，仍应针对CD积极治疗辅以人体白蛋白补充。

３．３怀孕问题的治疗　　孕时给予泼尼松5mg/d也会抑制胎儿肾上腺皮质功能，不利于胎儿的发育。发现有孕即使已停止服用硫唑嘌呤也偶可产生流产或早产，宜在患者CD活动期积极治疗使之能达到不活动状态，然后停止三联治疗争取受孕，可望分娩健康婴儿，产后再行治疗。

３．４复燃(relapse)与复发(recurrence)的原因和治疗　　(１)一些CD患者在CD活动期特别是年轻女性为避免激素影响容貌，自行减量或停药导致疾病复燃；(２)对已完全缓解或肠镜下明显好转自行恢复三高一少饮食也会复发，尚未取得临床缓解或肠镜下缓解者增加肉食会加重病情延缓病情改善；(３)有1例完全缓解后，径行锻炼身体参加竞走运动，摄食大量肉食引起复发，恢复三联足量治疗1年，肠镜下才恢复正常达到完全缓解，这是一个教训。

因此对所有患者均反复告知应限制过量肉食，多吃蔬菜水果避免三高一少饮食。对青年学子患者给予医务证明不参加军训或运动。

３．５手术治疗问题　　(１)对小肠或结肠CD伴有胃十二指肠CD病变的幽门十二指肠梗阻者仍首选手术，术后予三联治疗；(２)多发性小肠狭窄有不完全肠梗阻者仍可三联治疗，手术多为完全性肠梗阻者；(３)回肠病变伴有回肠膀胱瘘或腹壁瘘化脓、或阴道瘘者可手术切除病变回肠段及其相关瘘管，创口愈合后即应给予三联治疗，很多国外及国内报道术后未予有效药物治疗会导致复发，对小肠CD，5ASA全然无效。

来源：医学空间战略合作伙伴《国际消化病杂志》，转载请标明出处。

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