环林酰胺治疗什么病

导语：乳腺癌治疗相关肺毒性值得关注，合理干预可有效控制疾病。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，尽管各种治疗药物（如化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗）显著改善了生存获益，但是在治疗过程中患者可能面临肺毒性这一严重不良反应。虽然在大多数情况下，各种乳腺癌治疗引起的肺毒性风险较小，但仍可能具有致死性。肺毒性包括间质性肺病（ILD）/肺炎、急性呼吸衰竭（ARF）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺纤维化（PF）。近期，发表在 Clin Breast Cancer 上的一篇综述 [1] ，针对当前用于治疗乳腺癌的全身药物以及放疗引起的肺毒性的发生率、诊断、机制、症状和管理进行了阐述。特将重点内容整理如下，以供参考。

化 疗

烷化剂（环磷酰胺、顺铂、卡铂）

烷化剂通过形成DNA交联抑制肿瘤细胞生长。使用标准剂量环磷酰胺可能导致发生肺毒性的几率<1%，而高剂量会导致更高的发生率。20世纪80年代，自体骨髓移植较常采用FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）等方案用于大剂量化疗，部分病例肺毒性发生率达39%[2-4] 。环磷酰胺诱导肺毒性的机制尚不完全明确，但可能是由于与有毒代谢物丙烯醛结合导致谷胱甘肽还原酶的消耗，以及氧化物质的增加导致肺损伤而引起。肺毒性通常发生在治疗和停药后数周，类固醇可迅速改善大多数患者的症状。然而，完全消退可能需要数月。相反，晚发性肺毒性对类固醇反应不佳，与较高的死亡率相关。与环磷酰胺不同，尚未报告乳腺癌化疗药物顺铂或卡铂可诱导肺毒性。

蒽环类药物（多柔比星、脂质体多柔比星、表柔比星）

乳腺癌中使用的蒽环类药物包括多柔比星、表柔比星和多柔比星脂质体。这些药物通过插入DNA碱基对之间，抑制拓扑异构酶II，生成自由基发挥抗肿瘤作用。尚不清楚多柔比星是否可引起肺毒性，但1例患者在多柔比星75 mg/m 2 单药治疗4个周期后发生 闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，对类固醇和利尿剂反应迅速。此外，聚乙二醇化多柔比星脂质体（PLD）治疗转移性乳腺癌6周后，报告了1例类固醇治疗无效的致死性肺炎病例。尽管机制尚不清楚，但PLD的脂质体层除导致细胞毒性损伤外，还可能导致额外的微血管和间质性肺损伤。

此外，在用药5至6个周期后，9%的患者在FEC方案中接受表柔比星100 mg/m 2 联合生长因子每2周一次给药，显示可引起肺炎。虽然大多数患者经激素治疗后完全恢复，但不推荐这种特异性FEC方案。相反，不同治疗间隔或较低剂量表柔比星的其他FEC方案未观察到肺炎。

微管靶向药物（艾立布林、伊沙匹隆、紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、长春瑞滨）

艾立布林是一种非紫杉烷类微管药物，用于治疗转移性乳腺癌。大约16%的患者可能发生呼吸困难[5] ，一些患者中还报告了重度肺毒性。在2个周期的艾立布林治疗后5天，在1例患者中发现间质性肺炎，在高剂量类固醇治疗后症状改善，逐渐减量。

伊沙匹隆是一种埃博霉素B类似物，可稳定微管并导致细胞死亡。肺炎是一种罕见（<1%）的副作用，可能是伊沙匹隆给药后反射性炎症表现。

紫杉烷类通过阻止微管解体，稳定微管结构，并且干扰有丝分裂纺锤体，从而阻断细胞周期进程，引起细胞凋亡。治疗包括紫杉醇、多西他赛和白蛋白结合型紫杉醇。在许多乳腺癌患者中报告了紫杉烷诱导的肺炎，但大多数已发表的病例在肺癌中报告。在0.73%~12%接受紫杉醇的患者和7%~26%接受多西他赛的患者中报告了肺炎 [6] 。更频繁的紫杉烷给药、与其他化疗合并使用、既存肺转移、既存ILD和既往放疗均影响肺炎发生率。其机制可能是由于超敏反应型反应导致细胞毒性T细胞增殖和产生活性氧代谢物引起肺损伤。肺部浸润和肺炎症状可发生在治疗后数小时至数周内，有时在数月后。完全缓解可能需要数周至数月才能消退，可能需要停止治疗和长期使用类固醇。轻度病例可自行消退，但仍可能需要类固醇治疗。尽管白蛋白结合型紫杉醇也被证明能引起肺炎，但与其他两种紫杉类相比，它的风险较低，通常为轻度。这可能归因于白蛋白结合型紫杉醇的白蛋白外层促进了化疗更多地靶向递送至肿瘤。也有报道表明，在紫杉醇诱导的肺炎消退后，可以安全地使用白蛋白结合型紫杉醇。

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长春瑞滨是一种长春花生物碱，可抑制微管、核酸和蛋白质合成以阻断细胞复制，是目前乳腺癌中唯一使用的长春花生物碱。尽管罕见，但使用长春瑞滨曾报告肺毒性，包括肺炎、支气管痉挛和ARDS。肺损伤的机制可能主要由免疫介导，肺毒性的中位发生时间通常在治疗一周内，但可能发生在一个月后。停药和使用类固醇后症状可消退。

抗代谢物（吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、甲氨蝶呤）

吉西他滨是一种细胞周期特异性嘧啶类抗代谢物，可抑制DNA合成。尽管在接受吉西他滨治疗的患者中高达25%的患者可发生呼吸困难，但重度肺毒性罕见[7-9] 。肺毒性症状最早可能在治疗后1天至数月发生，中位数为48天。既往放疗也会增加肺毒性风险，这是因为吉西他滨是一种放射增敏剂。吉西他滨可能通过细胞因子介导的炎症反应和对肺细胞的直接损伤引起毛细血管通透性增加。停止治疗和使用类固醇可能逆转潜在的致死性毒性。

5-氟尿嘧啶（5-FU）和卡培他滨均为嘧啶类抗代谢物，可阻断DNA和RNA合成。尽管在使用这些药物的乳腺癌中未报告肺毒性，但在结直肠癌中有2例PF和急性肺损伤的病例报告。其中1例患者还接受了奥沙利铂治疗，这可能会导致肺毒性。卡培他滨/5-FU肺毒性的机制尚不十分清楚。

甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸抗代谢物，偶尔用于乳腺癌。尽管MTX很少引起肺毒性，但在乳腺癌中未发现肺毒性报告。MTX诱导肺毒性的可能机制包括直接肺损伤、超敏反应和导致感染的免疫抑制。

靶向治疗

抗HER2药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ADC药物、拉帕替尼、奈拉替尼、图卡替尼）

乳腺癌中发生HER2过表达，会导致细胞信号通路的组成性激活，随后导致细胞增殖。抑制HER2可防止不受控制的细胞生长。FDA批准的第一种抗HER2药物是曲妥珠单抗，它改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。其他抗HER2药物包括帕妥珠单抗、ADC药物、拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼。所有抗HER2药物均有可能引起肺毒性，但发生率因药物而异。

曲妥珠单抗选择性地与HER2结合，其肺毒性有黑框警告。然而，曲妥珠单抗的肺毒性发生率较为罕见（<1%）。在既存肺部疾病或肺转移的患者中倾向于更严重。这些反应可能在给药后数小时至数周内发生。其机制尚不完全清楚，但HER2抑制可能损害肺上的II型肺细胞以应对损伤。据报告，某些患者对类固醇治疗有反应。

与曲妥珠单抗相反，帕妥珠单抗与不同的HER2结合结构域结合。然而，帕妥珠单抗似乎不会引起肺毒性或增加曲妥珠单抗发生肺毒性的可能性。评估在曲妥珠单抗基础上增加帕妥珠单抗作为治疗方案的APHINITY [10] 和TRYPHENA [11] 试验中，未报告肺毒性。

T-DM1是一种抗HER2 ADC，携带微管抑制剂DM1，可内化进入表达HER2的细胞中，引起细胞凋亡。在KATERINE试验中，2.6%接受T-DM1治疗的患者发生肺炎，该试验评价了术后残留疾病患者加用T-DM1辅助治疗的情况。肺炎通常发生在治疗后数周至数月。停止治疗并给予类固醇后，肺毒性可能消退。其他的一些HER2靶向ADC药物也在临床试验中观察到10%~15%的患者发生间质性肺病，引起临床治疗的关注 [12-14] 。

拉帕替尼是一种口服、可逆性HER2和表皮生长因子受体（EGFR）双重抑制剂，可阻断下游细胞生长信号。当与卡培他滨联合使用时，拉帕替尼导致7例患者（0.2%）发生肺毒性，中位发生时间为51天（6~157天）。毒性需要数周才能消退，可能需要停用拉帕替尼并开始全身类固醇治疗。肺毒性的机制尚不清楚。然而，EGFR抑制也与肺毒性相关，通过减少II型肺细胞对肺损伤作出反应，与HER2抑制相似。

与其他抗HER2药物不同，奈拉替尼是HER1,2,4和EGFR的不可逆抑制剂，可阻断下游细胞信号传导和生长，图卡替尼是高选择性HER2抑制剂，对EGFR的抑制作用有限，尚无肺毒性的报告。

CDK4/6 抑制剂 （哌柏西利、Ribociclib、阿贝西利）

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）对细胞周期生长很重要。CDK4/6抑制剂可阻止CDK4/6与细胞周期蛋白D1结合。这种相互作用阻止了Rb蛋白的磷酸化，进而阻止基因转录。CDK4/6抑制剂包括哌柏西利、Ribociclib、阿贝西利。尽管一些CDK4/6抑制剂最初的研究报告显示ILD发生率较低（<1%），但是其上市后报告导致FDA于2019年9月发布了关于罕见和重度ILD和/或肺炎可能性的安全性警示。根据病例报告，非感染性肺炎可能在开始治疗后数月发生，停止治疗并加用全身性类固醇后症状可能改善。然而，已报告致死性病例。目前肺毒性的机制尚不十分清楚。

雷帕霉素抑制剂（依维莫司）

依维莫司抑制雷帕霉素（mTOR）靶点，进而阻碍细胞增殖并导致细胞凋亡。在BOLERO-2[15] 中，3%接受依维莫司的患者发生肺炎。已知mTOR抑制剂可导致肺炎作为一类副作用，≥2级肺炎需要停止治疗并考虑添加类固醇。肺毒性的机制尚不完全明确，但一种可能的机制包括mTOR抑制剂对肺泡上皮和内皮的直接损伤。另一种机制包括免疫介导的反应，如迟发型超敏反应、抗原暴露于反应性T淋巴细胞和细胞因子生成增加。肺毒性通常发生在治疗后数周至数月内。

PI3K 抑制剂（Alpelisib）

Alpelisib主要抑制PI3Kα，从而阻止下游细胞生长信号转导。在SOLAR-1 [16] 中，Alpelisib组2例患者（0.7%）确定肺炎，但安慰剂组无患者确定肺炎。有肺炎病史的患者从研究中排除。肺炎是PI3K抑制剂的类效应，可能是由于PI3K抑制的促炎作用。尚不清楚Alpelisib何时出现肺毒性症状，但如果发生肺炎，建议永久停药。

聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 （Talazoparib等）

Talazoparib为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂。PARP酶参与DNA修复和DNA转录，其抑制剂在BRCA1/2突变肿瘤中尤其有效，因为BRCA突变降低了肿瘤修复DNA链断裂的能力。在评价Talazoparib的EMBRACA试验中，未报告肺炎。然而，在卵巢癌中，据报告，PARP抑制剂的肺炎风险<1%。PARP抑制剂诱导非感染性肺炎的机制尚不清楚。

TROP2 靶向ADC药物（Sacituzumab govitecan）

Sacituzumab govitecan是一种靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）的新型ADC，其细胞毒药物为SN-38。在IMMU-132-01中，20%的患者发生呼吸困难，其中4%为3级毒性。此外，20%的患者发生1~2级咳嗽。未报告这些肺部副作用是由于药物还是其他促发因素（如疾病）所致[17] 。然而，在伊立替康引起的其他恶性肿瘤中已有肺毒性报告，伊立替康经肝脏代谢为活性代谢物SN-38。目前伊立替康诱导肺毒性的机制尚不完全清楚，但可能是由于免疫病理机制通过增加肺内巨噬细胞和肺细胞中II类抗原的呈递所致。因此，皮质类固醇给药可改善这些毒性。无论如何，尚不清楚伊立替康引起的肺毒性是否明确归因于SN-38。

免疫治疗 （阿替利珠单抗、帕博利珠单抗）

阿替利珠单抗是一种PD-L1抑制剂，是FDA批准用于乳腺癌治疗的第一款免疫治疗药物。PD-L1抑制限制了T细胞抑制，导致免疫激活和细胞死亡。众所周知，免疫治疗可引起免疫激活和健康细胞损伤，从而引起炎症毒性，如肺炎。在IMpassion130中，3.1%接受阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者报告了肺炎。在KEYNOTE-522中，当帕博利珠单抗与紫杉醇和卡铂联合给药时，诱导的任何级别肺炎发生率为1.3%。免疫相关不良事件（包括肺炎）通常在治疗后数周至数月发生。

表现和诊断

发生治疗相关肺炎的风险包括基础肺病、既往放疗、多种肺炎诱导剂和功能状态差。此外，抗肿瘤治疗联合放疗是肺毒性的风险因素。对于存在肺毒性风险因素并接受抗HER2靶向维持治疗联合辅助放疗的患者，建议谨慎。一般而言，肺毒性可能在治疗后数小时至数月发生。患者最常表现为呼吸短促、劳力性呼吸困难、干咳和疲乏症状。发热和胸痛也经常出现，很少咯血。体检常无特别之处，但胸部听诊可发现湿罗音。经常观察到需要辅助供氧的低氧血症。

胸片一般是最初的首选影像学检查方式，并常显示轻重不一的非特异性间质浸润。胸部计算机断层扫描（CT）结果包括弥漫性毛玻璃样阴影、实变或纤维化变化区域。这些结果的严重程度不同，最常见的是双侧。图1显示了接受吉西他滨治疗的乳腺癌患者肺炎的CT证据。

图1. 吉西他滨治疗后乳腺癌患者发生肺炎

肺功能检查是一项重要的诊断检查，最显著的发现是肺一氧化碳弥散量降低。即使在无影像学异常的患者中也可观察到这种降低。此外，在更晚期的病例中，观察到限制性模式。

在诊断治疗相关肺损伤时，最重要的是排除具有相似表现的病症，即感染和转移性疾病。痰培养和支气管镜检查联合支气管肺泡灌洗可用于评估感染性微生物以及恶性肿瘤细胞。如果高度怀疑仍存在其他病因，可考虑进行肺活检以排除或确认替代过程。

肺部不良反应的管理

根据不良事件通用术语标准定义的症状严重程度指导肺毒性的治疗。1级肺炎（无症状）通常需要观察，不需要进一步干预。2级（轻度症状）需要更密切的观察，可能需要调整剂量。3~4级症状（需要氧疗和住院的重度症状）需要停用药物并开始全身性类固醇治疗。据报道，剂量和持续时间各不相同，如泼尼松0.75～1 mg/kg/d，或甲泼尼龙2～5 mg/kg/d。类似地，免疫治疗引起的肺炎可根据严重程度分级进行管理，可能包括暂停治疗、开始类固醇长期减量和更难治的选择，如英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯、IVIG或环磷酰胺。支持性治疗，如低氧血症患者的辅助供氧，也适用。

由于使用ADC药物等肺毒性有一定的发生率且可能致死，因此早期诊断很重要，建议采取特定的管理策略。如果怀疑肺毒性，应暂停治疗，进一步检查应包括胸部CT、肺功能检查、脉搏血氧饱和度和肺科会诊。如果发现疑似肺毒性，应开始皮质类固醇治疗，如果发现≥2级肺毒性，应永久停用相关药物。

放射治疗和肺毒性

早期乳腺癌保乳治疗后的放疗可降低疾病复发和死亡率。然而，乳腺放疗的副作用包括心脏病、继发性恶性肿瘤、淋巴水肿和肺炎。放射性肺炎是放疗后肺损伤所致的炎性肺部状态。其机制可能是由于放疗后肺组织活性氧增加，导致局部炎症、细胞趋化和细胞因子增加，引起组织水肿和损伤。表现从无症状、影像学偶然发现（高达45%的患者）到症状性肺炎伴呼吸困难、咳嗽、发热和危及生命的呼吸衰竭。这些通常需要数周至数月才能发生，并可能进展为更慢性的放射性纤维化，其特征为肺部瘢痕和永久性结构变形。

预测放射性肺炎发生的因素包括年龄≥65岁、合并症（尤其是肺部疾病）、体能状态较差、同时进行化疗、放疗技术、局部淋巴结放疗和较高的放疗剂量。放射性肺炎是一种排除性诊断，提供者应排除影像学结果和临床特征的感染性、炎症性和肿瘤性原因。成像通常会显示靠近靶放射野的肺损伤证据（图2）。

图2. 右侧乳腺癌放疗后的放射性肺炎

风险降低策略包括俯卧位和深吸气屏气，以及美国放射肿瘤学会提出的其他建议。大多数症状轻微的患者无需干预即可观察。但有症状的患者应使用类固醇治疗，如泼尼松龙1 mg/kg/d，共2周，然后逐渐减量。还应按指征补氧。依那普利和己酮可可碱等药物可缓解大鼠的放射性肺炎，但缺乏可靠的人体临床数据。此外，抗氧化剂治疗也可能有益处。

总 结

* 本文由阿斯利康提供支持，仅供医疗专业人士参考

有效期至：2023-12-26

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