生物产业进入新世纪以来,以基因测序技术为基础的分子设计、基因组学等核心技术的突破,推动了以生命科学为支撑的生物产业深刻改革,全球生物产业进入了一个加速发展的新时期,对解决人类面临的人口、健康、粮食、能源、环境等主要问题具有重大战略意义。
西方发达国家在基因测序领域早有前瞻式布局,2015年,基因测序行业前三龙头企业的市占率为94%。近年来,随着基因测序技术的不断成熟和成本的不断下降,在国内科研机构、企业和政府的不断努力下,中国已初步建立了适应基因产业发展的宏观产业布局和产业链条,并凭借技术优势、资质优势、商业化规模和布局优势、人力和成本优势、基因数据库优势等,为我国农食科技的许多应用场景带来了根本性变革。
基因测序成本断崖式下跌,动物育种迎来新机遇
1、基因测序技术持续发展,成本断崖降低
测序技术,顾名思义,是指测定核酸(DNA和RNA)或氨基酸等生物分子序列的技术。在比较一个物种的同一基因座的等位基因时,其单个核苷酸的改变被称为单核苷酸多态性(SNP)。SNP是遗传多态性的基础,大部分的个体之间的遗传差异由此引起,SNP是联系基因型和表现型关系的桥梁。单核苷酸多态性( single nucleotide polymorphisms ,SNPs)是衡量物种多样性的标准,通过对同一物种的不同个体进行测序,了解其差异,能有效认知基因型和表现型的关系。
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自1869年,Friedrich Miescher 首次成功发现和分离了DNA以来,经过了100多年的努力,至1977年Frederick Sanger团队提出第一代测序方法即Sanger测序,一次测序可获得一条长度在700~1000个碱基的序列,实现了对单个基因进行测序,人类才得以开始阅读和理解生命的密码。
到2005年,Roche发布第一台二代测序仪,一次运行即可同时得到几十万到几百万条核酸分子的序列,实现了效率极大提升,让动物全基因组测序成为可能,进而发展出基因组选择(Genomic selection, GS),即一种利用覆盖全基因组的高密度标记(SNP标记)进行测序的新方法。
到2011年,PacBio公司发布第三代基因测序仪,理论上可以测定无限长度的核酸序列,使人类可更深层次探索物种、揭示更多生命奥秘。
同时,工程化技术的提升也让基因测序的成本呈断崖式降低:①测序成本不断降低:每兆数据量的基因测序成本从2001年的5000多美元到2020年的0.007美元。②测序时间极大缩短:人类基因组,从最早的需要大量的测序仪运转几百个小时才能完成,到现在的一个小的测序仪运行一个小时左右即可完成。③芯片价格不断降低:第二代测序技术实际上是通过芯片来对动物进行测序的。以猪为例,从2017年中国自主搭建猪基因组选择平台开始,其价格从原来的230元逐步下降到2021年的130~150元。成本的降低极大地促进了基因测序商业化应用,并在多样化场景中得到繁荣发展。
2、基因测序在
在动物育种领域,人类最早选择有良好表型性状的动物进行选育。即用有优良表型形状的动物进行交配,再在其后代中选择优良品种交配,并不断重复这个过程。这种方式有极大的随机性,常常要经过多年的选育,才能选出一个优良品种。
随着第一代测序技术的出现,科学家们可以在动物的基因中找到单个基因进行标记,再结合传统的选育方法,形成了标记辅助选择。但动物的表型性状是受很多基因的控制的,而不是单个基因的控制,标记辅助选择对于育种行业推动影响有限。
第二代测序技术的发展带来了全基因组的芯片,GS(基因组选择技术)可通过早期选择缩短世代间隔,提高育种值(Genomic Estimated Breeding Value, GEBV)估计准确性等加快遗传进展,尤其对低遗传力、难测定的复杂性状具有较好的预测效果,真正实现了全基因组技术指导育种实践。实现了技术上的大突破,现在国际上各大企业也在应用该技术。
而第三代基因测序技术,虽然运行速度极快,理论上可测无限长的基因,并可做到实时监控。由于单条序列错误率较高,平均核苷酸准确性不到85%;测序成本较贵等原因,并未规模化应用于动物育种领域。
基因测序技术及其在动物育种中的应用及卡脖子问题
1、第一代基因测序在动物育种上的应用
第一代基因测序技术由于准确性高、价格低廉,设备运行时间短等优点,常应用于:①功能基因鉴定,如双肌臀基因、鸡的矮小基因。②性能相关QTL的鉴定,如肉质相关性能,繁重性能,生长性能,产奶性能,产蛋性能,抗病性能等。③品种鉴定:微卫星图谱等方面。
2、第二代基因测序在动物育种上的应用
2001年,Meuwisen等首次提出基因组选择的概念;2008年,猪全基因组测序工作完成,ProcineSNP60K芯片问世;到2017、18年,中国鸡芯片“京心一号”和猪芯片“中芯一号”相继投入使用。虽然只有20年余年历史,但其对动物育种有着跨时代的意义,可广泛应用于动物育种、亲子鉴定、品种纯度鉴定、群体分析等领域。
2.1 基因组
首先需要建立一个参考群,要记录一些表型数据。比如肉猪达100公斤体重的日龄是多少,它的生长速度、肉质、抗病性等性状。
然后用芯片对这个参考群的动物进行基因测序,了解其基因型和表型性状之间的关系,通过标记基因型对育种值(GEBV)进行估计。
最终跨越动物生理生长周期,不用实际等待动物长大,通过芯片测定动物有哪些基因,就可以得到猪的基因型与总值了,即可提前测出动物的育种值(GEBV)。
2.2 第二代基因测序技术在动物养殖领域有丰富的应用前景
第二代基因测序技术可广泛的应用于动物的育种、繁殖、出栏直至食用的整个环节,可实现:
培育优良品种满足基本经济性状需求、降低养殖成本:让动物生得多,死得少,长得快,吃得少。
动物疫病检测:包括疫苗接种、病菌监测、疾病诊断等。
培育高端品种提高生活品质:肉质好,口感好,进军高端市场。
改善环境:改善动物肠道菌群结构(对肠道菌群测序),提高饲料报酬,提高生长速度,减少碳排放。
保障食品安全:食物来源可追溯,抗逆性强,有效减少抗生素等的使用等。
3、基因测序技术在动物育种中应用的卡脖子问题
测序成本:养殖行业作为一个薄利且受市场波动影响较大的行业,芯片成本目前依然是育种投入中的重要组成部分,也是阻碍基因组选择技术在国内大规模应用的关键因素;技术革新,减低成本依然是该项技术普及的关键点。
表型性状的数据的累积:目前,有重要经济价值但测定难度大的性状的育种数据,如饲料报酬,肋骨数,肉质,口感,是制约基因组选择技术应用的另一个关键因素。目前在猪的育种中主要选择的性状依然是产仔数、生长速度背膘等易于测定的性状,基因组选择技术的优势没有明显的发挥出来。
大数据处理能力:随着测序技术的发展,将获得大量测度数据;随着行业智能化的发展也将从动物身上获取更多的表型数据,对企业数据的处理能力提出了更高的要求。
第二代基因测序技术在动物育种中的应用实例
1 基因组选择技术可极大提高奶牛遗传进展
以奶牛为例,使用传统的育种方式,即后裔测定方案。在A公牛出生的时候计算其EBV值,再用其与许多母牛进行交配,再用其子代母牛的产奶量评估A是否优质,整个过程耗时53个月,准确性约在75%~85%。
而使用第二代基因测序技术,在参考群的基础上,公牛一出生即可进行芯片测定,测定其育种值(GEBV),并选择种公牛和母牛进行交配,极大的缩减了世代间隔,约21个月,准确性也要大于70%。遗传进展约提高50%~100%。
全球多个国家都通过基因组选择的应用,在奶牛的育种上取得了进展:澳大利亚基因组选择育种值的可靠性提了高20%~45%;新西兰家畜遗传改良中心(LIC)于2008年以4500头左右的后裔测定公牛作为参考群,利用Bovine50对无表型数据的青年公牛进行育种值估计,GEBV的可靠性在50%~67%之间,传统的EBV可靠性为34%;美国使用芯片Bovine50,GEBV可靠性比传统EBV提高了46%。目前美国和加拿大的参考群公牛规模已达18000头以上;荷兰:参考群1583头,GEBV相较于常规EBV提高了9%~33%;欧洲7个国家联合开展了Eurogenomics项目,包括丹麦/芬兰/瑞典/挪威,法国,荷兰和德国,参考群公牛规模已经达到16000头,每年评估12次,荷兰24次。
早在2009年,以上各国的奶牛基因组选择指数就已经正式发布,奶牛的基因组选择技术也开启正式应用阶段。中国在该领域还有极大的发展空间。
2 拼效率时代:基因测序等新技术在商品猪育种上的大规模应用来临
2.1 优秀的集团化猪场才能盈利,育种是最有效手段
①非瘟期间猪场建设大跃给行业留下深刻创伤,优秀企业才能盈利
经过非瘟期间猪场建设大跃进,我国从栏舍数量上已经严重产能过剩,扩张产能从未像今天这般容易和快速;产能过剩带来的巨额亏损给行业留下深刻创伤,即使当下的猪价高昂,大集团也不敢快速恢复和扩充产能。非瘟的长期存在和季节性的波动、原料价格的高涨以及产能的闲置,都导致了养猪成本难以回归到过去的水平,各种不确定性让不同企业间的成本差异巨大,这意味着优秀企业会有一个相对比较长的盈利期。
②拼效率时代,通过育种快速持续提高效率是首选
非瘟后集团化养猪快速增长, 养猪业越来越呈现工业化大生产的特征,行业进入拼规模、效率、拼成本的激烈竞争时期。虽然目前我国种猪生产供应总体上大于需求,但是从结构上看适合规模化大生产的优质种猪数量并不多,生猪育种体系还不能很好满足商品化大生产的需求,主要表现在:群体性能有待提升、种猪供应数量和质量上不稳定、产品的标准化程度不够、频繁变化品系 、产品一致性稳定性差,缺乏全产业链的大规模效果验证。
但由于:①纯种好,其杂交后代商品猪不一定好。②商品化大生产需要的是持续稳定、标准、一致的性能和产品质量,并且可以持续改进提高,但育种现状距离这个要求还有很大差距。所以目前生猪育种体系还不能很好满足商品化大生产的需求,主要表现在:群体性能有待提升、种猪供应数量和质量上不稳定、产品的标准化程度不够、频繁变化品系 、产品一致性稳定性差,缺乏全产业链的大规模效果验证。育种和商品猪规模化养殖间存在巨大的鸿沟。
在商品猪生产端,只有高效率,低成本,产品标准且质量稳定,才是王道,而效率普遍提升又会进一步加剧产能过剩,只有继续提升效率才能保持竞争优势。在众多养猪要素中,育种是提高效率和降低成本最有效的手段,只有遗传改良是空间最大并可以持续稳定获得的要素,通过育种快速持续提高效率是首选。
2.2 基因测序技术保驾护航,商品猪育种时代即将来临
①缺乏数据积累,商品猪育种难以高速发展
目前,部分发达国家的育种效率已经很高了,且目前还在持续的快速的改进。以丹麦为例,从2008年到2020年,其耗饲料量、生长速度等,都在不断优化。
在我国,猪的经济相关性状要更加多样,不同地域不同市场差异很大。想要覆盖验证整个全产业的价值,就需要建立覆盖住全产业链的一种生产业务数据。丹麦现如今的育种技术就是建立在100多年的育种历史的数据统计的基础上的,但是像中国的育种的数据能够持续保持10年以上不断的都很少,我国育种最欠缺的就是持续多年的生产育种数据积累做支撑。
②全基因组选择技术可极大降低企业成本
全基因组选择、大数据等新技术可以大幅度提高我们的育种效率,总投入成本约下降8%。其对比如下:
而商品猪规模化生 产能快速快速实现育种带来的效益,以佳和农牧2021版种猪性能标准来看,在性能达到标准的情况下 ,即使目前饲料成本高,企业依然有很大盈利空间。但是现在绝大多数都达不到这个标准,但以现在的育种规模和育种手段, 10年后达到这个目标并不难。基因育种在生猪育种上大规模和程序性应用时代来临,如何跟上进展的步伐?育种就是主赛道!
综上,基因育种不是弯道超车,需要建立在良好而坚实的传统育种基础之上,中国大部分企业前期基础育种工作还不够扎实,积累表型数据不够,基因育种投入产出短期内效果不会像丹麦那样显著,需要一个过程。过去的育种和商品猪大生产严重脱节,种猪企业没有大规模的杂交商品猪生产全面的验证,测定的表型远远不足以评估猪肉全产业链条的整体效益,纯种猪不一定比杂种好。
此外,中国目前还没有真正意义上的种猪育种公司,可以在现在和未来支撑商品猪集团化养殖保持持续的竞争力。因此在这方面中国还有巨大的发展潜力。
基因测序技术及其在动物育种中的应用发展
未来的动物育种将以市场为导向,通过不断探索和挖掘基因组上的信息,鉴定更多有效位点和片段,不断积累育种数据。并在此基础上,根据不同市场需求进行芯片定制,实现畜牧业效率和品质的全面提升,最终实现定制育种,满足消费者多元需求。
以商品猪为例,目前中国每年粮食进口超过1亿吨,肉类进口超过500万吨。必须要走增产节粮高效农业发展之路, 高效瘦肉型猪依然是主赛道,也是国家安全基石。
但如果全部是瘦肉型猪,生猪种业的市场规模是有限的,并且很快会遇到天花板。我国的文化和饮食习惯多样,地方猪资源丰富,不同地域的地理气候条件、饲料原料、饮食习惯差异很大,这给我国的生猪多元化提供了丰富的土壤。此外,医用模式猪等也有很大的空间。
基因育种对于特色猪的应用更加迫切,效果更好更快,从效率到品质,未来市场一定是多元的,种猪市场规模还有很大的想象空间,可以想象,未来很可能形成瘦肉型猪一家独大,而各种特色猪多彩纷呈的局面, 在这种场景下,种猪育种企业的机会和空间依然很大。
综上,基因测序技术已进入指数型发展阶段,但中国育种市场还在起步阶段。君屹相信,随着育种数据的不断积累和基因测序技术应用的不断深化,必将为我国各类动物的规模化、商业化养殖带来更加深远和长久的变革。
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